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Il centro medico dell’università Radboud (Radboudumc) di Nijmegen, nei Paesi Bassi, intende guidare in modo significativo la cura dei pazienti. Il motto dell’ospedale è “dalla molecola all’uomo, fino alla popolazione”. Vanta una reputazione globale di centro di eccellenza emergente per il progresso nel trattamento di numerose malattie e collabora a molteplici progetti di ricerca di portata internazionale. I ricercatori del reparto di terapia intensiva (IC, Intensive Care) stanno esaminando la principale causa di morte nel reparto, ossia la sepsi, una sindrome infettiva resiliente con un tasso di mortalità pari al 30%. I casi più gravi possono causare insufficienza o danni agli organi. Nuove informazioni approfondite sulla comparsa della sepsi possono aiutarci a individuare terapie nuove ed efficaci. La conservazione dei campioni a lungo termine è essenziale per la buona riuscita di questi studi integrati ora a livello globale; per questo, i congelatori VIP ECO sono una risorsa fondamentale nel campo della ricerca.
Da anni, i ricercatori valutano trattamenti complementari efficaci contro la sepsi e l’industria farmaceutica ha investito milioni nello sviluppo di possibili farmaci, ma finora i risultati ottenuti non sono stati incoraggianti. Nonostante i considerevoli miglioramenti nelle terapie di supporto, come la somministrazione di liquidi, l’uso di vasopressori e la ventilazione meccanica, nessuno dei possibili trattamenti complementari sviluppati finora ha ridotto la mortalità legata a questa patologia. Matthijs Kox, professore associato presso il reparto IC, sta analizzando gli aspetti immunologici della sepsi insieme alla sua équipe di 15 ricercatori. Il gruppo ritiene che, in un futuro non troppo lontano, gli immunostimolanti possano costituire un trattamento efficace per i pazienti colpiti da sepsi.
Nella sepsi sono presenti due fenotipi immunologici diversi. Il fenotipo iperinfiammatorio è caratterizzato da un sistema immunitario fortemente reattivo, spesso accompagnato da una bassa pressione sanguigna e da un’elevata frequenza cardiaca. Questa condizione può essere contrastata con farmaci di supporto, come liquidi e vasopressori. Il secondo fenotipo, detto di immunoparalisi, è caratterizzato da un sistema immunitario esausto che non è in grado di combattere le infezioni (secondarie). Per i ricercatori specializzati nello studio della sepsi è sempre più chiaro che i pazienti con quest’ultimo fenotipo sono particolarmente vulnerabili e a rischio di morte. Pertanto, i farmaci immunostimolanti potrebbero essere utili nel trattamento dell’infezione. Le terapie di supporto ai pazienti in terapia intensiva possono contribuire a prevenire il decesso sostenendo la vasopressione, la respirazione e la funzione cardiaca. Il trattamento comprende altresì farmaci quali antidiuretici e antibiotici. Ciononostante, molti pazienti continuano a sviluppare l’immunoparalisi. Di conseguenza, i medici della terapia intensiva non devono occuparsi solo dell’infezione primaria, ma anche di infezioni secondarie che possono portare a insufficienza degli organi (renale, cardiaca o polmonare) e contribuiscono alla mortalità.
Un passo avanti nella pratica clinica potrebbe essere la valutazione della presenza nel paziente del fenotipo iperinfiammatorio o immunoparalitico, nonché la valutazione dell’eterogeneità nei pazienti con sepsi. L’obiettivo è individuare la terapia o il farmaco che ha le più alte probabilità di efficacia nel singolo caso clinico.
“Puntiamo a introdurre la medicina personalizzata per la sepsi nella pratica clinica”, ha sottolineato Matthijs Kox. “Stiamo cercando nuovi marcatori in grado di identificare il fenotipo immunologico dei pazienti con sepsi. A tal fine, lavoriamo su livelli diversi occupandoci di diagnostica, trattamento, ricerca fondamentale sui meccanismi sottostanti e ricerca su volontari sani e pazienti colpiti da sepsi. La natura traslazionale di questa ricerca contribuisce all’interpretazione dei risultati e alla soluzione di questo rompicapo e ci auguriamo possa portare a nuovi farmaci efficaci.
Un importante traguardo conquistato dai ricercatori del Radboudumc è il modello umano di endotossiemia, operativo solo in alcuni centri nel mondo. “Questo modello costituisce un ponte ideale tra gli esperimenti sugli animali e i pazienti con sepsi. Può mostrare in modo specifico l’influenza dei farmaci sul sistema immunitario umano, in vivo sugli esseri umani, prima di compiere il passo verso i pazienti veri e propri”, ha affermato Matthijs Kox. “Nel modello, ai partecipanti sani viene iniettato un lipopolisaccaride (LPS). Questa endotossina è una macromolecola presente nella membrana esterna dei batteri Gram-negativi.
Il sistema immunitario reagisce all’LPS come se fosse un normale batterio; tuttavia, poiché si tratta di una forma morta e non viva del microbo, non si verifica una riproduzione batterica. Si tratta quindi di un modello molto sicuro in cui è possibile indurre una reazione immunitaria controllata. Dopo la somministrazione dell’LPS, i partecipanti si ammalano temporaneamente, con sintomi quali incremento della temperatura corporea, frequenza cardiaca accelerata, abbassamento della pressione sanguigna e sintomi simili a quelli dell’influenza, quali brividi e cefalea. Inoltre, presentano cambiamenti sequenziali nel sistema immunitario che possono essere caratterizzati misurando i livelli di specifiche molecole dell’infiammazione, dette citochine, all’interno del sangue. Con questo modello possono essere provati vari interventi immunomodulatori per capire se si verifica un effetto positivo o negativo sulla reazione immunitaria. La particolarità di questo modello è legata al fatto che si possono studiare entrambi i fenotipi immunologici della sepsi, l’iperinfiammazione e l’immunoparalisi”. “Oltre a misurare i livelli di citochine infiammatorie in circolo, la nostra équipe di ricerca applica altre tecniche, come la citometria a flusso per valutare l’espressione delle proteine nelle cellule vive e sulla loro superficie, e la reazione a catena della polimerasi quantitativa (qPCR) per valutare l’espressione genetica”, ha spiegato Jelle Gerretsen, tecnico di ricerca di Radboudumc. “Ci avvaliamo anche del lavoro su cellule in vitro, eseguito nel laboratorio di medicina interna, in quanto qui non abbiamo la possibilità di eseguire colture cellulari”.
Con l’incremento del numero di studi sulla sepsi, alcuni dei quali vengono svolti in collaborazione con le case farmaceutiche, è necessario disporre di maggiore spazio di congelamento per la conservazione a lungo termine di tutti i campioni presso il reparto IC (i campioni devono essere conservati per un minimo di cinque anni e un massimo di quindici anni). Per usufruire di una capacità supplementare, è stato acquistato un nuovo congelatore VIP ECO (MDF-DU700VH) -86 °C per il reparto.
“È essenziale che i nostri sistemi funzionino sempre correttamente. Uno studio sull’LPS è dispendioso in termini di costi e personale. Il lavoro è duro ed enorme: richiede mesi di preparativi e una logistica complessa”, ha affermato Jelle. “La registrazione della temperatura digitale è un imperativo assoluto per la nostra ricerca e per le circa 20 sperimentazioni cliniche commerciali a cui partecipiamo.
Il congelatore ULT VIP ECO (MDF-DU700VH) è il primo congelatore acquistato dal Radboudumc per il reparto di terapia intensiva. “Siamo molto soddisfatti del nostro fornitore di congelatori, PHC Europe B.V. Non abbiamo mai avuto problemi con i loro prodotti”, ha affermato Matthijs. “Non escludo che in futuro acquisteremo altri nuovi prodotti di PHCbi, dato che finora siamo molto soddisfatti delle soluzioni fornite.”